31 مه 2023- محققان مکانیسمی را کشف کرده اند که از طریق آن تغییر در یک باز DNA به طور چشمگیری خطر ابتلا به یک زیرگروه از دیابت نوع 2 (T2D) به نام دیابت نوع 2 با وزن طبیعی و متابولیسم ناسالم(MONW[1]) را افزایش می دهد. این تغییر ژنتیکی که بر روی ژنی به نام COBLL1 تأثیر می‌گذارد، بر مسیری تاثیر می گذارد که توانایی سلول‌های چربی زیر پوست را برای انباشته نمودن و ذخیره‌سازی مناسب لیپیدها، کاهش می‌دهد.

این یافته ها توسط دانشمندانی از مؤسسه Broad در ام آی تی و هاروارد، بیمارستان عمومی ماساچوست(MGH)، دانشگاه فنی مونیخ (TUM)، دانشگاه استنفورد و دانشگاه شیکاگو بدست آمده است. آنها مجموعه‌ای از استراتژی‌های محاسباتی و تجربی را در یک مطالعه ی variant-to-function ترکیب کردند تا تأثیر آن را بر روی ژن هدف، نوع سلول مربوطه و عملکردهای سلولی در افراد مبتلا بهMONW  ردیابی کنند. این تیم یافته های خود را در مقاله ای که در Nature Metabolism منتشر شده است، شرح دادند.

بسیاری از مطالعات چاقی را با دیابت نوع 2 مرتبط کرده اند. با این حال، وزن بدن افرادی که به عنوان دیابتMONW  طبقه بندی می شوند (که ممکن است حدود 30 درصد از افراد با وزن طبیعی در جمعیت عمومی را تشکیل دهند) و دچار مقاومت به انسولین هستند، طبیعی است.

ملینا کلاسنیتزر، یکی از اعضای موسسه ی Broad، گفت:MONW ، مثال مهمی از این امر است که چگونه دیابت نوع 2در واقع طیفی از زیرشکل ها را با ویژگی های بیولوژیکی و پاتوفیزیولوژیکی متمایز در بر می گیرد. علیرغم اینکه دیابتMONW ، رایج است، به تازگی توجه محققان به این زیر گروه از دیابت نوع 2 و زیست شناسی زیربنایی آن جلب شده است.

مطالعات ارتباط گسترده ژنومی بیش از 700 مکان یا ناحیه ژنومی مرتبط با صفات قند خون بالا و دیابت نوع 2، و بیش از 1000 مکان مرتبط با ویژگی های چاقی را شناسایی کرده اند. تعداد کمی از این نواحی ژنومی با ویژگی MONW مرتبط هستند: کاهش چربی بدن، کاهش نسبت بافت چربی زیر جلدی (بافت چربی زیر پوست) به بافت چربی احشایی (بافت چربی در عمق اندام ها و بافت ها)، و افزایش خطر مقاومت به انسولین و دیابت نوع 2- که یادآور لیپودیستروفی (گروهی از شرایط متابولیکی نادر که با توزیع مجدد چربی بدن مشخص می شود) است.

یکی از این مناطق ژنومی، جایگاه2q24.3  است که در نزدیکی ژنی به نام GRB14 قرار دارد که یک پروتئین داکینگ(docking protein) را رمزگذاری می کند که با گیرنده انسولین کار می کند.

دکتر کلاسنیتزر، گفت: همه ی محققان از جمله ما ابتدا شک کردند که GRB14 هدف MONW خواهد بود، زیرا پروتئین آن در نزدیکی گیرنده انسولین قرار دارد اما معلوم شد که چیزی کاملاً متفاوت است.

برای یافتن ژن‌هایی که فنوتیپ MONW را هدایت می‌کنند، محققان از یک چارچوب variant-to-function  استفاده کردند که دکتر کلاسنیتزر از زمانی که دانشجوی دکترا بود در حال توسعه ی آن بود. این چارچوب برای پیوند تغییرات در ژنهای غیرکدکننده با ژن‌هایی که توسط آنها تنظیم می‌شوند، انواع سلول‌هایی که در آنها فعال هستند و مسیرهای بیولوژیکی که بر آنها تأثیر می‌گذارند، استفاده می شود.

ابتدا، تیم از نظر محاسباتی بر روی تغییر یک باز- از یک سیتوزین به یک تیمین - در یک موقعیت واحد در جایگاه 2q24.3، تمرکز کردند. آنها با استفاده از رویکردهای مبتنی بر CRISPR، تغییر در چندین بافت و انواع سلولها را بررسی کردند و به ‌طور شگفت‌انگیزی دریافتند که این تغییر هیچ تأثیری برGRB14  ندارد. دکتر کلاسنیتزر گفت: با این حال ما دریافتیم که این یک تغییر، بیان COBLL1 را تحت تأثیر قرار می دهد، ژنی که هیچ کس در این زمینه درباره آن چیزی نشنیده بود.

سپس محققان بیان COBLL1 را در سلول‌های پیش‌ساز سلول‌های چربی انسان با آزمایش‌های حذف ژن تغییر داد. با ترکیب آزمایش‌ها با  LipocyteProfiler، یک سنجش تصویربرداری که برای تحقیقات بیماری‌های متابولیکی قلبی طراحی شده است، آنها دریافتند که تغییرات در بیانCOBLL1 ، نحوه بلوغ اسکلت سلولی سلول چربی در حال رشد را تغییر می‌دهد.

در سلول های پیش ساز سلول چربی طبیعی، فیبرهای استرس اسکلت سلولی اکتین در نزدیکی مرکز سلول جمع می شوند. همانطور که سلول بالغ می شود، آن فیبرها را می شکند و به اسکلت سلولی اجازه می دهد تا به غشای سلولی مهاجرت کند. این کار فضایی را برای تشکیل و رشد قطرات چربی ایجاد می‌کند و از فرآیندهای متابولیکی مانند پاسخ‌دهی به انسولین و متابولیسم لیپید پشتیبانی می‌کند.

با این حال، پس از حذف COBLL1، محققان مشاهده کردند که فیبرهای استرس در سلول‌های چربی زیر جلدی تجزیه نمی‌شوند و از ریمدلینگ اسکلت سلولی جلوگیری می‌کنند درنتیجه ظرفیت ذخیره چربی آنها کاهش می یابد. با ناتوانی سلول‌های زیر پوستی برای ذخیره‌سازی مؤثر چربی، چربی ها به سوی سلول‌های چربی احشایی یا سایر بافت‌ها مانند کبد یا ماهیچه هدایت می‌شوند که این امر می‌تواند منجر به مقاومت شدید به انسولین شود.

دکتر کلاسنیتزرتوضیح داد: این تغییر کاهش دهنده ی بیان COBLL1، سلول های چربی زیر جلدی را به انسولین مقاوم و از نظر متابولیکی غیرفعال می کند. این به شدت به ما نشان داد که فقدان بیان COBLL1، مسئول بروز MONW است.

برای تایید این یافته ها، دکتر کلاسنیتزر و همکارانش، یک مدل موشی فاقد COBLL1 را پرورش دادند، سلول های پیش ساز چربی را جدا کردند و نمونه های سلولی را به موسسه Broad فرستادند. تجزیه و تحلیل LipocyteProfiler، همان نقص هایی را در ریمدلینگ اسکلت سلولی اکتین و متابولیسم چربی نشان داد که تیم کلاسنیتزر در سلول های انسانی مشاهده کرده بود.

دکتر کلاسنیتزر گفت: موش‌ها، ویژگی های افراد مبتلا به MONW را نشان دادند: لاغر و به انسولین مقاوم بودند. این خلاصه ای زیبا از پیش بینی های انجام شده توسط نتایج مطالعه ی ارتباطات گسترده ژنومی بود که ما با آن شروع کردیم.

یافته‌های آن‌ها پیامدهای درمانی عمده‌ای برای افراد مبتلا به فنوتیپ MONW دارد و شرکت‌های داروسازی علاقه‌مند به توسعه داروهایی هستند که بیان COBLL1 را تعدیل می‌کنند و توسط دکتر کلاسنیتزر و آزمایشگاه او مورد بررسی قرار گرفته‌اند.

دکتر کلاسنیتزر، گفت: به نظر من بسیار هیجان انگیز است که یک فنوتیپ که به طور کلی به عنوان دیابت نوع 2 تشخیص داده می شود را می توان به یک زیر گروه تقسیم کرد که در آن تخلیه ی چربی زیر جلدی را می توان با یک هدف ژنی و مکانیسم عمل جالب توضیح داد. این یافته، یک فرضیه درمانی جدید و معنادار بالینی را معرفی می کند.

منبع:

https://medicalxpress.com/news/2023-05-genetic-variant-diabetes-unexpected-mechanism.html